Die Stadt liegt am Zusammenfluss des Flusses Lužnice mit dem Bach Kozský potok und bildet einen Bestandteil der Industrieagglomeration der Stadt Tábor. Erstmals erwähnt wurde die Stadt in einem Dokument aus dem Jahr 1262. Im Zuge der Zeit wurde die Ortschaft zum Wirtschaftszentrum, zu dessen Aufschwung auch die Silbermienen beitrugen.

An der Wende vom 14. zum 15. Jahrhundert war Sezimovo Ústí eine blühende Handwerkerstadt und Wiege des Hussitentums. 1420 wurde das Dorf von den hussitischen Einwohnern zerstört, die dann in das neu gegründete Tábor umzogen. Erst im Jahr 1828 wurde die ursprüngliche Gemeinde erneuert. 1939 entstand an der Stelle des früheren Stadthofs Sezimovo Ústí II., wo der große Industriebetrieb MAS (später Kovosvit) erbaut wurde und in dessen Nachbarschaft ein Städtchen aufwuchs, das an Sezimovo Ústí I angeschlossen wurde. Am Rande von Sezimovo Ústí I. steht mitten im Park die Familienvilla des zweiten tschechoslowakischen Präsidenten Dr. Edvard Beneš, welcher hier oft verweilte und hier auch verstarb. Im Mai 2005 wurde im Park in der Nähe der Villa das Dr.-Edvard-Beneš-Denkmal errichtet, der dem staatsmännischen Werk und dem demokratischen Erbe von Edvard Beneš sowie seinem Familienleben gewidmet ist. Im Park befindet sich auch die Gruft des Ehepaares Beneš, die frei zugänglich ist.